AUGENBEFUNDE ALS LEITSYMPTOM BEI CYSTINOSIS

von Ursula M. Mayer und Sandra Dohrmann

Aus der Augenklinik mit Poliklinik der Universität Erlangen-Nürnberg

(Vorstand: Prof. Dr. med. Dr. h.c. G.O.H. Naumann)

Bei der Cystinose handelt es sich um eine seltene, autosomal rezessiv vererbte Erkrankung des Aminosäuren-Stoffwechsels. Sie kommt in Deutschland etwa bei einem von 179.000 Menschen vor. Dabei besteht ein Defekt im intralysosomalen Cystintransport, der zu einer Anhäufung des Cystins in Knochenmark, Leber, Nieren und Mastzellen führt (Gahl und Mitarbeiter 1982). Die genetische Lokalisation liegt nach Mc Dowell und Mitarbeitern (1995) am kurzen Arm vom Chromosom 17. Der Locus wird beschrieben als D 17 S 829 und soll bei 23 von 70 Patienten homocygot deletiert sein. Town und Mitarbeiter identifizierten 1998 ein neues Gen (CDNS), welches dem Deletionsintervall zugeordnet werden konnte.

Abb.1

Am Auge können Hornhaut, Linse und Netzhaut betroffen werden (Kaiser-

Kupfer und Mitarbeiter 1987). Die Patienten klagen über Lichtscheu und Tränen und müssen vermehrt blinzeln. Augenärztliche Befunde ermöglichen eine Blickdiagnose: Am Spaltlampenbild sieht man die Ursache für die Beschwerden: nämlich in die Hornhaut eingelagerte Cystin-Kristalle.

Kasuistiken:

Patient 1 war ein 2 ½ jähriges Mädchen, welches wegen Kleinwuchs und Polydipsie aufgefallen war. Radiologisch fanden sich rachitisähnliche Veränderungen der Epiphysen. Biochemisch zeigte sich eine verminderte Phosphatrückresorption, 40 und 45 %, statt 80 bis 95 %, eine Hyperaminoazidurie und eine dreifach erhöhte Aminosäurenausscheidung. Die freie intrazelluläre Cystin-Konzentration in den Leukozyten war mit 1,73 nMol/mg deutlich erhöht, denn der Normbereich liegt unter 0,2 nMol/mg. Feine subepitheliale Hornhauteinlagerungen fielen erst im Alter von 2 ½ Jahren auf, als man

Abb.2

das Kind an die Spaltlampe bringen konnte (Abbildung 1 und 2). Diese Einlagerungen wurden durch die gute pädiatrische Einstellung, wie durch die zugleich laufende Applikation von Cysteamin Augentropfen (AT) alle 2 bis 3 Stunden täglich bis auf gelegentliche Entgleisungen (Abb. 2) so gering gehalten, dass das Kind keinerlei Einschränkung seiner Sehschärfe erfuhr.
Patient 2. war eine Junge von 1 ½ Jahren, welcher durch rezidivierende Infekte des Bronchialbaumes sowie durch Erbrechen, Appetitlosigkeit und Polydipsie aufgefallen war. Aus einer weiteren Ehe zwischen den beiden Familien entstammen zwei Patienten, die im Alter von 2 und 7 Jahren an den Komplikationen einer Cystinose verstorben sind. Die pädiatrischen Hauptsymptome bestanden in renaler Osteopathie mit X-Beinstellung, Pseudohypoaldosteronismus und Minderwuchs. Der Patient klagte massiv über Lichtscheu und zeigte dichte Cystineinlagerungen in die Hornhaut (Abbildung 3 und 4).

Abb.3

Auch dieser Patient bekam 0,5 %ige Cysteamin-AT. Sein Schicksal bestimmte der pädiatrische Verlauf:

Mit 9 Jahren wurde die Hämodialyse unumgänglich. 1 Jahr später erfolgte aufgrund einer terminalen Niereninsuffizienz eine Nierentransplantation. 4 Jahre später erlitt das Kind eine Transplantationsabstoßungsreaktion und eine chronische Epstein-Barr-Virus-Infektion. Im Alter von 21 Jahren trat eine Magenperforation infolge eines Lymphoms auf, welche der Patient nicht überlebte.

Der 3. Patient war mit 6 Monaten wegen Gedeihstörungen

auf sich aufmerksam, und die Diagnose einer nephropathischen Zystinose wurde im Rahmen dieser ersten Durchuntersuchung gestellt. Noch im Alter von 3 Jahren fand sich bei ihm keine Hornhautbeteiligung. Mit 4 Jahren ließen sich an der Spaltlampe vereinzelt Cystin-ablagerungen in der Hornhaut erkennen, die sich unter der Behandlung von 5 x 0,55 %igen Cysteamin-AT niemals als störend erwiesen. Der Patient nahm die

Abb.4

Augentropfen fast alle 2 Stunden und behielt unter dieser Behandlung eine Hornhaut, die völlig frei von Cystin-Kristallen war.

Die pädiatrische Diagnose stützt sich in allen Fällen auf eine Symptomatik, wie Appetitlosigkeit, Erbrechen, Fieber, Wachstumsstillstand und Dehydration. Dies alles sind unspezifische Symptome, bei denen eine Blickdiagnose, wie unser Spaltlampenphoto, richtungsweisend sein könnte.

Das pädiatrische Leitsymptom bestand in der mangelhaften Ausbildung der Handwurzelknochen und in der Nierenfunktionsstörung. Eine Erhöhung der Cysteaminkonzentration auf 0,7% führte zu Brennen der Konjunktiva und somit zu einer verminderten Compliance. Zur Bestätigung reichte der Nachweis von über 0,2 nM Cystin pro mg Protein, welches säulenchromatographisch nachgewiesen werden konnte. Die Therapie lag in den Händen der Pädiater und betraf die ganze Stoffwechselsituation. Auch Cysteamin fand im Rahmen der systemischen Therapie Verwendung.

Die Therapie seitens der Augenärzte bestand im Verabreichen von Lichtschutzbrillen mit UV-Absorption und dem Versuch der Anpassung eines polarisierenden Filters. Eindeutig günstige Erfolge erzielten wir seit 1980 durch die Anwendung einer 0,5 %igen Cysteamin-AT-Lösung, welche 3 bis 12 x am Tag lokal in den Bindehautsack getropft werden mußte. In allen Fällen zeigte sich allein durch diese lokale Maßnahme eine deutliche Aufhellung der Hornhaut und dem 3. Patienten wurde jede störende Augensymptomatik durch diese Tropfen sogar vollständig genommen. Die Tropfen trugen bei unserem Patienten Nr. 3 dazu bei, das Datum für eine Keratoplastik definitiv zu verschieben.

Rezept für 0,5 %ige Cysteamin-AT:

0,05 g Cysteamin HCl, 0,064 g NaCl, 0,001 % Benzalkoniumchlorid, Aqua purificata 0,099, Aqua ad injectionem ad 10,0 ml.

Eine Erhöhung der Cysteamin-Konzentration auf 0,7 % führte zu Brennen der

Conjunktiva und somit zu einer verminderten Compliance.

Diskussion:

Von Seiten der Pädiater wird zwischen infantiler und juveniler Cystinose unterschieden. Die beschriebenen Patienten gehören am ehesten zur infantilen Form. Ein Unterschied in der Hornhaut-Symptomatik fiel nicht auf, allerdings traten die Einlagerungen in unterschiedlichem Lebensalter und in unterschiedlicher Ausprägung zutage.

Anwendung von Cysteamin-AT brachte in jedem Falle Besserung. Bei Patient 1 betraf diese nach 10 Monaten jedoch nur mehr die oberen Schichten. Die Membrana Descemeti zeigte sich dann wie gehämmert und das Endothel schien beteiligt.

Die gute Wirkung der Cysteamin AT ist in der Literatur bestätigt: durch Dufier und Mitarbeiter (1986), Kaiser-Kupfer und Mitarbeiter (1990), Jones und Mitarbeiter (1991), Gräf und Mitarbeiter (1992) und McDonald und Mitarbeiter (1986) sahen nach Anwendung von 0,3%igen AT keine Besserung.

Mc Donald und Mitarbeiter 1996 und Dufew mit seinen Mitarbeitern 1986 konnten eine Linderung der Photophobie ohne Auflösung der Kristalle beobachten.

Schlußfolgerung:

Anhand dieser drei ophthalmologischen Datenstellungen sollte das Bild der Einlagerung von Cystin-Kristallen in die Hornhaut gezeigt werden, welches als pathognomisch für die Cystinose gilt. Eine lokale Behandlung mit Cysteamin AT führte zu gutem Erfolg.

Legenden:

Abb. 1 und 2 Rechtes Auge der Pat. 1 in den Jahren 1995 und 2000. Die Pat.
hatte 2000 weniger AT genommen; die Einlagerungen ließen
sich durch Cysteamin AT sichtlich reduzieren.

Abb. 3 und 4 Übersichts- und Spaltenlampenfoto von Pat. 2 (rechtes Auge)

Literatur:

1. Dufier JL, Dhermy P, Gubler MC, Gagnadoux MF, Broyer M.:
Ocular changes in long-term evolution of infantile cystinosis
Ophth. Paediatr. Genet 1987; 8: 131-137

2. Gahl WA, Tietze F, Bashan N, Steinherz R, Schuhmann JD.:
Defective cystine exodus from isolated lysosome-rich fractions of cystinotic leucocytes.
J. Biol. Chem. 1982; 257: 97j50-9755

3. Graef M, Grote A, Wagner F.
Cysteamin AT zur Behandlung kornealer Zytineinlagerungen bei infantiler Zystinose
Klin Monastbl Augenheilkd 1992; 201: 48-50

4. Jones NP, Postlethwaite RJ, Noble JL:
Clearance of corneal crystals in nephropathic cystinosis by topical cysteamin 0,5%.
Brit J Ophthal 1991; 75: 311-312

5. Kaiser-Kupfer MI, Caruso RC, Minckler DS, Gahl WA.:
Longterm ocular manifestations in nephropathic cystinosis.
Arch Ophth (Chic.) 1986; 104: 706-711

6. McDonald IM, Noll LP, Mintzioulis G, Clarke WN.:
The effect of topical cysteamin drops on reducing crystal formation within the cornea of patients affected by nephropathic cystinosis
J. Pediatr. Ophthalmol Strab 1990; 27: 272-274

7. McDowell GA, Gahl WA, Stephenson LA, Schneider JA, Weissenbach J, Polymeropoulos MH, Town malignes Melanom, Van’t Hoff W, Farrall M, Methew CG.
Linkage of the gene for cystinosis to markers on the short arm of chromosome 17
Nature Genet 1995; 10: 246-248

8. Town M, Jean G, Cherqui S, Attard M, Forestier L, Whitmore SA, Callen DF, Gribuval O, Broger M, Bates GP, van’t Hoff W, Antignac C.:
A novel gene encoding an integral membrane protein is mutated in nephropathic cystinosis.
Nature Genet 1998; 18: 319-324